Krebszellen sind wie boomende Städte ohne Stadtplaner. Sie dehnen sich schnell aus und indem verbrauchen die entstehenden Tumore mehr Leistungsabgabe und andere Ressourcen, denn sie aus den umliegenden Blutgefäßen verfilmen können.
Anstatt ihr Zunahme hinauf nachhaltigere Raten zu einschränken, passen sich Krebszellen an, während sie zusätzliche Wege finden, um sich dasjenige zu schnappen, welches sie nötig haben. Eine beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) vorherrschende Suchstrategie besteht darin, dass Krebszellen ihre Zelloberflächen umgestalten, um jener geleeartigen Substanz zwischen den Zellen oder jener extrazellulären Matrix zusätzliche Nährstoffe zu entziehen.
Ebendiese zelluläre Verzerrung ist ein Prozess, jener Makropinozytose genannt wird. Es hat sich gezeigt, dass dasjenige Sperren und Beschneiden jener von ihm bereitgestellten Leistungsabgabe- und Proteinbausteine dasjenige Tumorwachstum merklich unterdrückt. Während Wissenschaftler viele Finessen oberhalb die funktionelle Einfluss jener Makropinozytose im Zusammenhang PDAC aufgedeckt nach sich ziehen, bleiben viele Rätsel darüber Existenz, wie PDAC-Zellen ihre Zelloberflächengymnastik kontrollieren, wenn sie mit einem Not an ausreichenden Nährstoffen konfrontiert werden.
Forscher am NCI-Designated Cancer Center in Sanford Burnham Prebys veröffentlichten am 3. letzter Monat des Jahres 2024 in Nature Communications Ergebnisse, die zwei Enzyme kennzeichnen, die neu z. Hd. ihre Rolle im Zusammenhang jener Regulierung jener Makropinozytose identifiziert wurden.
Cosimo Commisso, PhD, leitender Urheber und Interimsdirektor und stellvertretender Rektor des Krebszentrums des Instituts, und Mitwirkender führten ein Hochdurchsatz-Screening durch, um die Beteiligung jener atypischen Proteinkinase Kohlenstoff (aPKC) Zeta und Iota aufzudecken.
„Wir dachten, dass Kinasen wahrscheinlich eine regulatorische Rolle spielen, ergo führten wir ein Screening durch, um die Rührigkeit jener 560 Kinasen zu vergleichen, die beim Menschen vorhanden waren, während Zellen unter Nährstoffmangelbedingungen einer Makropinozytose unterzogen wurden“, sagte Commisso.
Glutamin, eine jener 20 Aminosäuren, die zum Gerüst von Proteinen im gesamten Leib verwendet werden, wurde denn wichtigster Nährstoff zurückgehalten, da PDAC viel stärker denn andere Krebsarten hinauf Glutamin angewiesen ist.
Die nächste Frage, mit jener sich dasjenige Forschungsteam konfrontiert sah, war, wie aPKC Zeta und Iota die Fähigkeit jener PDAC-Zellen suggerieren, nachher alternativen Leistungsabgabe- und Aminosäurequellen zu suchen. Normalerweise sind aPKC-Enzyme vor allem dazu prestigeträchtig, dass sie hierbei helfen, die einzigartige Form und Struktur von Zellen in verschiedenen Geweben aufrechtzuerhalten, um ihre speziellen Funktionen, die sogenannte Zellpolarität, zu vereinfachen.
„Zellpolarität ist unumgänglich, um dasjenige Epithel, dasjenige unsrige Stoff und Organe umgibt, hinauf sehr strukturierte und funktionelle Weise zu erhalten“, sagte Guillem Lambies Barjau, PhD, Postdoktorand im Commisso-Laboratorium und Erstautor jener Studie. „Krebs möchte sich jedoch schnell ausbreiten, dasjenige Ursprungsgewebe verlassen und in andere Stoff eindringen, sodass er die Struktur jener Zellpolarität meidet, um unkontrolliert zu wachsen.“
Die Wissenschaftler fanden hervor, dass aPKC Zeta und Iota – und drei weitere Proteine, mit denen die Kinasen normalerweise interagieren und mit Bindebogen spielen, um die Zellpolarität zu regulieren – von PDAC-Zellen, die keinen Zugang zu Glutamin nach sich ziehen, umfunktioniert werden, um die Makropinozytose zu potenzieren und mehr zusätzliche Ressourcen aus ihrer Umgebung abzufangen.
In Folgeexperimenten testete dasjenige Forscherteam, ob solche Umnutzung von aPKC Zeta und Iota in PDAC-Zellen zum Zunahme und Überleben jener Krebszellen beitrug.
„Durch den Zersplitterung von aPKC zeta oder iota unter Bedingungen mit niedrigen Glutaminspiegeln, die den nährstoffarmen Zustand von PDAC-Tumoren im menschlichen Leib nachahmen, nach sich ziehen wir gesehen, dass PDAC-Zellen ohne solche Kinasen nicht in jener Position waren, sich zu vermehren“, sagte Commisso.
Anschließend versuchten die Forscher, solche Erkenntnisse aus zellulären Experimenten zu validieren, während sie untersuchten, ob ähnliche Ergebnisse in einem Mausmodell von PDAC auftraten. Nachher jener Eliminierung von aPKC zeta oder iota in Mouse-PDAC-Tumoren kam es im Zusammenhang den Mäusen zu einer deutlichen Verringerung des Tumorwachstums im Vergleich zu Mäusen mit Tumoren, die normale aPKC-Spiegel aufwiesen.
„Wir fanden gleichermaßen hervor, dass an den nährstoffärmeren Stellen im Samenkern jener Tumoren, die zur Entfernung jener aPKCs behandelt wurden, ein geringeres Wasserpegel an Makropinozytose auftrat“, sagte Barjau. „Zusammengenommen stützen solche Ergebnisse in einem Tiermodell unsrige allgemeine Feststellung, dass aPKC Zeta und Iota zur Prüfung jener Makropinozytose hinzufügen und z. Hd. dasjenige Zunahme von Krebsarten wie PDAC gesucht werden.“
Während sie ein neues Licht darauf werfen, wie Krebsarten wie PDAC begrenzte Vorräte schlagen, um abnormale Wachstumsraten anzukurbeln, wiesen die Wissenschaftler hinauf dasjenige Potenzial hin, hinauf aPKCs abzuzielen, um zukünftige Krebsbehandlungen zu gedeihen.
„Ebendiese Arbeit zeigt, wie Bauchspeicheldrüsenkrebszellen Zellpolaritätsproteine kapern, um die Makropinozytose und den Tumorstoffwechsel zu regulieren, und deckt potenzielle therapeutische Schwachstellen hinauf“, sagte Commisso.
Weitere Autoren jener Studie sind: Szu-Wei Lee, Karen Duong-Polk, Pedro Aza-Blanc, Swetha Maganti, Cheska Marie Galapate, Anagha Deshpande, Aniruddha J. Deshpande und David A. Scott von Sanford Burnham Prebys; und David Wolfram. Dawson an jener David Geffen School of Medicine jener University of California Niete Angeles.
Die Studie wurde von den Patriotisch Institutes of Health (R01CA254806 und R01CA207189) und dem Patriotisch Cancer Institute (Cancer Center Support Grant P30CA030199 und R50CA283813) unterstützt.
Jener DOI jener Studie lautet 10.1038/s41467-024-54788-9.
